為了更好地了解生物制藥和生物工藝行業自那時以來取得的進展，我們提取了 2002 年和2022 年獲批并投入商業使用的產品的概況。我們還使用了2002 年和 2022 年可運行的生物反應器的概況。請注意，盡管我們的數據庫確實包括專門用于治療 SARS-CoV-2 感染 (COVID-19) 的重組療法，但由于其獨特的生產和審批流程，我們沒有將此類產品納入我們的數據集或分析。
哺乳動物細胞培養產品推動了獲批產品數量的增加，每年增長8.5%，而微生物表達產品每年增長 5.2%。如圖 1 所示，2002年市場上活躍的 82 種重組產品在哺乳動物細胞和微生物來源之間幾乎平分秋色。截至 2022 年 6 月12 日，商業化重組產品的數量已顯著增長（>300%）至 329 個，表達技術發生了顯著轉變，從2002 年的幾乎均分，到 2022 年近 70% 為哺乳動物細胞來源。
分析基于哺乳動物的產品增長背后的驅動力很容易發現基于抗體的產品（20年來每年增長 12.5%）是主要影響因素。相比之下，商業化的非抗體產品數量的年增長率為 4.7%。從微生物表達系統來看，非抗體類產品的年增長率與非抗體類哺乳動物產品相似（4.8%），抗體類產品的年增長率略高，為13.9%。由于第一個在微生物系統中表達的基于抗體的產品于 2006 年獲得批準，我們根據此后 16 年的時間計算了這組產品的年增長率。基于抗體的產品包括裸和雙特異性全長單克隆抗體(MAb)、抗體融合蛋白和抗體片段 - 以及利用各種放射性標記、藥物和聚乙二醇(PEG) 的全長和抗體片段偶聯物。非抗體產品包括血液蛋白、酶、細胞因子、激素、其它蛋白質和肽以及各種偶聯物。在過去的二十年里，總體獲批的產品概況已從大多數非抗體產品(83%) 轉變為非抗體產品 (53%) 和抗體產品 (47%) 的更均勻分布（圖 2）。
圖2：上市產品的產品類型分布
表達系統：2002 年，非抗體產品是唯一使用微生物表達系統生產的產品類別；到 2022 年，基于抗體的產品占 105 種獲批的微生物表達重組產品的近8%，占所有獲批產品的 2%。早在 2002 年，基于哺乳動物的產品更有可能屬于非抗體類別，占所有哺乳動物產品的68%。然而，到 2022 年，批準的哺乳動物來源產品更有可能是基于抗體的 (66%)。bioTRAK 數據庫中跟蹤的每個產品都需要產能。生物藥可以由管理自己專有管線產品的開發公司生產，通過按服務收費的合同開發和/或制造組織 (CDMO/CMO) 外包，或者由既提供生產服務又管理自己產品的混合公司生產。2002 年，全球非胰島素微生物表達重組產品的總產能接近295,000 L。到 2022 年，這一數字幾乎翻了一番，僅略低于 530,000 L。胰島素市場是獨一無二的，不同于一般微生物來源的生物制藥市場。少數生產商正在使用專門的產能生產全球市場所需的大量胰島素。胰島素生產專用的生產線不能用于制造其它重組蛋白。因此，我們從微生物產能總數和分析中排除了胰島素生產。在過去的二十年里，基于哺乳動物的細胞培養產能增長了近 8倍，從 2002 年的近 795,000 L增加到2022 年的約 6,125,000 L。表 1 強調了隨著生產分布的變化而增長。對于哺乳動物和微生物系統，產品開發公司擁有最大比例的產能。然而，20多年來，CMO/CDMO 擁有的產能比例相對于產品開發公司和混合公司都增加了三倍。在我們分析期間，基于哺乳動物的重組蛋白產能每年增長10.8%，而基于重組微生物的產能每年增長3.0%。表 1：自有產品開發商（內部）、合同制造組織 (CMO) 以及同時生產內部和外部產品的公司（混合）的產能分布地理：我們的數據庫包括世界各地為美國/歐盟患者生產生物制藥的生產基地。圖 3 顯示了過去 20 年哺乳動物和微生物（非胰島素）產能的區域增長。北美繼續擁有最大比例的哺乳動物細胞培養產能。但歐洲已成為最大的微生物產能持有者。盡管亞洲從未擁有任何一種類型的最大比例，但該地區在此期間增長最快：每年約10% 的微生物產能以及近 28% 的哺乳動物產能增幅。
圖3：產能的區域分布
圖 4：比較用于哺乳動物細胞生產的一次性生物反應器（紅色）和固定多次使用生物反應器（藍綠色）的分布，按生物反應器的體積和數量
自 2002 年以來，一次性技術的采用和實施有所增加也就不足為奇了（圖 4）。對于基于哺乳動物細胞的生產，一次性生物反應器的產能從以體積計算的 1% 增長到 13%，而一次性生物反應器的數量從所有已安裝單元的30% 增加到 46%。相比之下，一次性發酵罐在 2002 年還不存在，目前僅占微生物產能的2%（所有已安裝發酵罐<10%）。
基于抗體的產品最初是通過體內方法產生的。Kohler 和 Milstein 于 1975 年發明的雜交瘤技術為基于抗體的產品的發展奠定了基礎，第一個來自中國倉鼠卵巢(CHO) 細胞培養的此類治療藥物于 1997 年獲得批準（利妥昔單抗）。1990 年代的其它工作利用酵母和噬菌體展示技術進一步發展了基于抗體的產品，第一個噬菌體展示抗體產品于2002 年獲得批準（阿達木單抗）。從那時起，基于抗體的產品已經發展成為一種“平臺化”技術，具有某種標準化的發現和開發途徑。最近的一些進展在開發未來的抗體產品中變得越來越普遍。這些技術包括序列優化、通過迭代改進以及結合靶點和表位預測來提高抗體靶點親和力，以及提高合理地創建抗體產品、以靶向難以分離的蛋白質的能力。這種進步的加速來自計算機建模，它利用了不斷進步的計算能力、人工智能以及“大數據”挖掘和操作。液體、細胞和樣品處理方面的設備進步使抗體組、池甚至單個克隆的顯著高通量篩選成為可能。這些進步使該行業能夠促進從免疫動物或恢復期患者中篩選單個原代 B細胞，以發現針對獨特抗原的抗體。自動化的改進也促進了快速的高通量系統來合成基因、克隆和變異文庫。用于發現和開發重組蛋白的、基于產品的技術并不是抗體產品在全球市場擴張的唯一貢獻者。在過去的二十年里，覆蓋生物生產流程的一次性技術 - 從生物反應器到過濾器，從層析柱到灌裝針頭 - 發揮著越來越重要的作用。用于懸浮細胞培養的一次性生物反應器始于1990 年代后期的 Wave 系統。第一個攪拌罐一次性反應器于 2006 年推出，為 2,000 L及更大的反應器鋪平了道路。2014 年，第一個來自一次性生物反應器的生物藥獲得了監管部門的批準，即用于戈謝病的維拉苷酶 α 酶替代療法。與傳統的不銹鋼生物反應器相比，一次性技術具有多項優勢 - 占地面積更小，安裝、準備和周轉時間更短 - 一次性技術已擴展到包括眾多供應商的高度競爭的市場，最終降低了全球生物生產可及性的門檻。
同時，連續生產 - 將高度強化、基于灌流的細胞培養系統與連續下游工藝相結合 - 正在成為許多生物工藝商的現實目標。該領域的進步可能會帶來更多的可用技術以及連續技術更廣泛的采用。這將通過減少生物工藝的物理足跡并通過單元操作效率增強而提高生產力，來進一步促進生物生產的擴展。
由于這些產品和生產相關的進步推動了它們的發現、開發和制造，因此自2002 年以來，來自哺乳動物細胞培養的、基于抗體的產品已成為主導產品類別也就不足為奇了。2022年，該行業將繼續利用這些生產進步來降低固定生產成本。由此產生的商品成本 (CoG) 下降將導致更實惠的生物治療藥物。這將使他們能夠進入對成本敏感的適應癥市場，并擴展到治療價格曾經是障礙的治療人群。在可預見的未來，這些發展將繼續推動生物制藥市場。
原文：D.M.Ecker, T.J.Crawford, P.Seymour, Biomanufacturing from 2002 to 2022: How Far the Biopharmaceutical Industry Has Come. BioProcess International, 2022.
