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全面介紹工藝研發：小試、中試、放大

　　

  工藝過程的概念：在生產過程中凡直接關系到化學合成反應或生物合成途徑的次序，條件（包括配料比，溫度，反應時間，攪拌方式，后處理方法和精制條件等）通稱為工藝條件。

制藥通行慣例是：

  1、小試階段——開發和優化方法
  2、中試階段——驗證和使用方法
  3、工藝驗證/商業化生產階段——使用方法，并根據變更情況以決定是否驗證
  4、批量的討論備注：中試批量應該不小于大生產批量的十分之一（√）大生產批量不得大于中試批量的十倍（×）

小量試制階段

  對實驗室原有的合成路線和方法進行全面的、系統的改革。在改革的基礎上通過實驗室批量合成，積累數據，提出一條基本適合于中試生產的合成工藝路線。小試階段的研究重點應緊緊繞影響工業生產的關鍵性問題。如縮短合成路線，提高產率，簡化操作，降低成本和安全生產等。

小試階段的主要任務：

  1.工藝：反應參數，工藝過程后處理方式
　　2.物料: 物料屬性, 物料控制
　　3.結構確證

小量試制階段的任務：

　　1、研究確定一條最佳的合成工藝路線：

　　一條比較成熟的合成工藝路線應該是：合成步驟短，總產率高，設備技術條件和工藝流程簡單，原材料來源充裕而且便宜。

　　2. 用工業級原料代替化學試劑：

　　實驗室小量合成時，常用試劑規格的原料和溶劑，不僅價格昂貴，也不可能有大量供應。大規模生產應盡量采用化工原料和工業級溶劑。小試階段應探明，用工業級原料和溶劑對反應有無干擾，對產品的產率和質量有無影響。通過小試研究找出適合于用工業級原料生產的最佳反應條件和處理方法，達到價廉、優質和高產。

　　3. 原料和溶劑的回收套用：

　　合成反應一般要用大量溶劑，多數情況下反應前后溶劑沒有明顯變化，可直接回收套用。有時溶劑中可能含有反應副產物，反應不完全的剩余原料，揮發性雜質，或溶劑的濃度改變，應通過小試研究找出回收處理的辦法，并以數據說明，用回收的原料和溶劑不影響產品的質量。原料和溶劑的回收套用，不僅能降低成本，而且有利于三廢處理和環境衛生。

　　4. 安全生產和環境衛生：

　　安全對工業生產至關重要，應通過小試研究盡量去掉有毒物質和有害氣體參加的合成反應；避免采用易燃、易爆的危險操作，實屬必要，一時又不能解決，應找出相應的防護措施。盡量不用毒性大的有機溶劑，尋找性質相似而毒性小的溶劑代替。藥物生產的特點之一是原材料品種多，用量大，化學反應復雜，常產生大量的廢氣、廢渣和廢物，處理不好，將嚴重影響環境保護，造成公害。三廢問題在選擇工藝路線時就要考慮，并提出處理的建議。

中試與小試區別

　　小試與中試的區分不僅僅在于投料量的多少、以及所用設備的大小之上，兩者是要完成不同時段的不同任務。小試主要從事探索、開發性的工作，化學小試解決了所定課題的反應、分離過程和所涉及物料的分析認定，拿出合格試樣，且收率等經濟技術指標達到預期要求，就可告一段落，轉入中試階段。中試過程要解決的問題是：如何釆用工業手段、裝備，完成小試的全流程，并基本達到小試的各項經濟技術指標，當然規模也擴大了。

為什么要中試

  1. 規模不同

  2. 原料來源不同

  3. 攪拌方式不同

  4. 熱量的傳遞方式不同

  5. 反應器的材質不同

中試放大的目的

　　中試是從小試實驗到工業化生產必經的過渡環節；在生產設備上基本完成由小試向生產操作過程地過渡，確保按操作規程能始終生產出預定質量標準的產品；是利用在小型的生產設備進行生產的過程，其設備的設計要求，選擇及工作原理與大生產基本一致；在小試成熟后，進行中試，研究工業化可行工藝，設備選型，為工業化設計提供依據。所以，中試放大的目的是驗證，復審和完善實驗室工藝所研究確定的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經濟技術指標是否接近生產要求；研究選定的工業化生產設備結構，材質，安裝和車間布置等，為正式生產提供數據和最佳物料量和物料消耗。

中試放大的重要性

　　中試就是小型生產模擬試驗。中試試是根據小試實驗研究工業化可行的方案，它進一步研究在一定規模的裝置中各步化學反應條件的變化規律，并解決實驗室中所不能解決或發現的問題，為工業化生產提供設計依據。雖然化學反應的本質不會因實驗生產的不同而改變，但各步化學反應的最佳反應工藝條件，則可能隨實驗規模和設備等外部條件的不同而改變。一般來說，中試放大是快速，高水平到工業化生產的重要過渡階段，其水平代表工業化的水平。

　　中試放大是藥品研發到生產的必由之路，也是降低產業化風險的有效措施。

中試放大階段的任務

　　1、考核實驗室提供的工藝路線在工藝設備、條件、原材料等方面在中試放大時是否有特殊的要求，是否適合工業化生產。
　　2、驗證小試工藝是否成熟合理，主要經濟指標是否接近生產要求。
　　3、進一步考核和完善工藝條件，對每一步反應和單元操作均應取得基本穩定的數據；進行物料衡算。
　　4、設備材質和型號的選擇。
　　5、確定各步反應對傳熱和傳質的要求。放熱反應中的加料方式，加料速度對反應的影響。
　　6、攪拌器型式和攪拌速度的考察。
　　7、加熱/冷卻載體的類型及要求(蒸汽、熱水、冷鹽水)
　　8、提出“三廢”的處理方案；
　　9、原材料，中間體的物理性質和化工常數的測定。
　　10、根據中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質量標準、分析方法；
　　11、確定所用起始原料、試劑或有機溶媒的規格或標準；一般來說，中試所采用的原料、試劑的規格應與工業化生產時一致。
　　12. 消耗定額，原材料成本，操作工時與生產周期等的確定。
　　13. 提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規程。

中試放大的任務

　　修訂并確定在中試設備條件下各步反應最佳工藝參數的適用范圍，必要時修正或調整相關的工藝過程，嚴密觀察在中試情況下(局部過熱、反應介質的不均勻性)各操作單元中副反應及有關物質的變化情況。

中試放大的方法

　　1. 經驗放大：主要是憑借經驗通過逐級放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置)來摸索反應器的特征。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。
　　2. 相似放大：主要是應用相似原理進行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過程放大。而不適用于化學過程的放大。
　　3. 數學模擬放大：是應用計算機技術的放大，它是今后發展的方向。

進行中試要具備的條件

　　1. 小試收率穩定，產品質量可靠。各步反應的工藝過程及工藝參數已確定（如加料方式、反應時間、反應溫度、壓力、終點控制，提取、分離、結晶、過濾、干燥等）。
　　2. 對成品的精制、結晶、分離、干燥的方法及要求已確定（晶型、溶殘）；小試的3~5批穩定性試驗說明該小試工藝可行、穩定；
　　3. 必要的材質腐蝕性試驗已經完成；
　　4. 已建立原料、中間體和產品的質量控制方法/質量標準。
　　5. 進行了物料衡算。三廢問題已有初步的處理方法。已提出原材料的規格和單耗數量。
　　6. 已提出安全生產的要求。

中試要實現的目標

　　1. 通過中試制訂產品的生產工藝規程（草案）（含每個單元反應與單元操作的崗位操作法及過程控制細則、產品的流程圖、物料衡算及產品的原材料單耗）。

　　2. 證明各個化學單元反應的工藝條件及操作過程，在使用規定原輔料的條件下在模型的生產設備上能生產出預定質量標準要求的產品，且具有良好的重現性和可靠性；

　　3. 產品的原材料單耗等技術經濟指標能為市場所接受

　　4. 三廢處理的方案及措施能為環保部門所接受；

　　5. 安全、防火、防爆等措施能為公安、消防部門所接受；

　　6. 提供的勞動安全防護措施能為衛生職業病防治部門所接受

設備的選擇與工藝管理的改造

   1. 根據小試的結果，在多功能、中試車間，對設備進行選擇，首先應考慮設備容量是否適宜，設材質、管路材質與工藝介質的適應性，是否耐腐蝕，加熱、冷卻和攪拌速度是否符合要求。

   2. 物料輸送的方法（投料、出料、各步之間的流轉），如何防止跑料、凝固和堵塞等。

   3. 離心、抽濾、壓濾、提取、過柱、蒸餾、精餾等分離條件是否滿足。

   4. 根據以上情況和其他工藝要求，對設備，管路進行適應性改造。

   5. 反應有無氣體生成？會否沖料？如有必要，應加氣液分離器，安裝回流管。

   6. 真空度的要求？尾氣及有毒氣體的吸收？

攪拌器形式和攪拌速度的考察

　　在實驗室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質的問題表現不明顯，但是在中試放大時，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時必須根據物料性質和反應特點注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應規律的影響，特別是在固－液非均相反應時，要選擇合乎反應要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。

攪拌器

　　按反應的均相、非均相等反應物料的性質和反應特點及小試工藝考察中對反應液混合要求的認知，初步選擇攪拌的類型和轉速，并通過中試考察攪拌對反應影響的規律確定攪拌的類型及轉速（推進式、渦輪式、槳式、錨式、框式、螺式）

反應條件的進一步研究

　　試驗室階段獲得的最佳反應條件不一定完全符合中試放大的要求，為此，應就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反應器的傳熱面積與傳熱系數以及制冷劑等因素，進行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規律。得到更適用的反應條件。

制冷要求

　　對熱敏反應或對升溫、降溫時間要求苛刻的反應按中試實際情況，如反應釜釜體傳熱面積不能滿足工藝要求時，則需用反應釜內置排管或蛇管或外接冷卻設備的方式來調整傳熱面，使其盡可能滿足相關工藝的要求。

工藝流程和操作方法的確定

　　要考慮使反應和后處理操作方法適用工業生產的要求。特別注意縮短工序、簡化操作、注重安全、提高勞動生產率。從而最終確定生產工藝流程和操作方法。

精制、結晶、分離、干燥等單元操作設備的選擇和確定

　　設備選擇和確定的原則是該設備能滿足實施工藝要求，得到的中間體/產品能符合相應的質量標準。這一部分設備的選型將在收率、晶型、有機溶媒殘留等方面對質量產生較多的影響。按FDA相關指導原則的要求下述的任何變動都要向FDA備案原料藥制備過程中自最后一個中間體以后制造過程的任何變化可能對原料中的雜質或其物理、化學或生理學性質有影響的任何變化。

晶 型 

　　凡在質量標準中對晶型有要求的產品，對中試時產品精制結晶工序的攪拌型號、溫控方式、結晶速率，乃至結晶釜的底部的幾何形狀等都應進行研究與驗證，以確保中試產品的晶型與質量標準相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品在晶型上的一致性。

結晶水和溶劑化物

　　凡含結晶水或結晶溶媒的化學原料藥，對中試時產品的干燥方式及與干燥相關的工藝參數進行研究與驗證，以確保中試產品所含的結晶水/結晶溶媒與質量標準相一致。確保小試樣品—臨床樣品/中試樣品所含結晶水或結晶溶媒的一致性。

　　該類原料藥在小試驗時應對干燥時所采用的工藝參數進行考察，并提出所含的結晶水或結晶溶媒會發生變化的相關工藝參數。

殘留溶媒

　　中試過程中由于中間體/產品的產量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對干燥條件（包括干燥溫度、時間、干燥設備內部的溫度均勻性）進行考察是必要的。干燥溫度與時間都可以對有關物質（熱敏物質）和溶媒殘留產生影響。

中試的工藝驗證：3～5批穩定性數據

　　在中試已確定的設備、工藝過程及工藝參數下進行3～5批中試的穩定性試驗，進一步驗證該工藝在所選定設備條件下的可靠性和重現性。最終確定各步反應的工藝控制參數。證明該工藝在上述條件下可始終如一地生產出合乎質量標準和質量特性的產品。

進行物理衡算

　　當各步反應條件和操作方法確定后，就應該就收率，副產物、三廢等方面進行物料衡算。對3～5批穩定性試驗的數據，每批按每個單元反應或每個設備體系進行物料衡算，對物料衡算中出現的不平衡去向作出合理的說明反應產品和其他產物的重量總和等于反應前各個物料投量量的總和是物料衡算必須達到的精確程度。以便為解決薄弱環節。挖潛節能，提高效率，回收副產物并綜合利用以及防治三廢提供數據。對無分析方法的化學成分要進行分析方法的研究。物料衡算結果的正確與否將直接關系到整個工藝設計的可靠程度。

甲苯磺化過程的物料平衡表  物料衡算：原材料消耗定額-產品的原料單耗及成本

  對各步中間體/產品進行技術經濟指標的計算和分析，按每步反應的收率及物料衡算表計算出每步反應的原材料消耗定額 產品的原材料消耗定額（公斤/公斤）（理論量公斤/公斤）。按原材料消耗定額對中間體/產品工藝水平的高低、耗材的合理性及存在問題進行評估。

每公斤產品的原料單耗及成本核算消耗等額，原材料成本，操作工時與生產周期等的確定

　　在中試研究總結報告的基礎上，可以進行基建設計，制訂型號設備的選購計劃。進行非定型設備的設計制造，按照施工圖進行生產車間的廠房建筑和設備安裝。

　　在全部生產設備和輔助設備安裝完畢。如試產合格和短期試產穩定即可制訂工藝規程、操作規程、清潔規程、工藝驗證方案、清潔驗證方案、批生產記錄等文件交付生產。

質量可控性的回顧

　　對中試在各個階段出現的中間體/產品的有關物質、含量、晶型、溶殘等質量波動的情況進行分析和總結，列出每個單元反應或單元操作中影響質量狀況的關鍵工藝參數。

　　設定各單元反應/單元操作的質量控制點，并按中試的實際情況調整中間體/產品的質量控制方法/質量標準（草案）。

投料前的準備：

　　1. 對設備（反應釜、真空設備、離心機等），尤其是新安裝和技改過的設備或久置不用的設備要進行試壓、試漏工作，要結合清洗工作進行聯動試車，以確保投料后不用再動火，在無泄漏的前況下，進行設備管道保養。
　　2. 做好設備的清洗和清場工作，確保不讓雜物帶入反應體系，防止產生交叉污染和確保有序的工作。
　　3. 根據工藝要求和試驗的需要核定投料系數，計算投料量做到原材料配套領用，質量合格，標志清楚，分類定置安放。
　　4. 計劃和準備好中間體的盛放器具和堆放場所。
　　5. 生產條件的檢查：蒸汽、油浴、冷卻水和鹽水是否通暢（可用手試一下閥門開啟后的前后溫差），閥門開關是否符合要求。
　　6. 物料是否均相，攪拌是否足以使他們混合均勻，固體是否沉積在底閥凹處，尤其固體催化劑或難溶原料的沉積，如何采取避免沉積的措施。
各種儀表是否正常？估計整個過程（物料淺滿發生變化和投料偏少時）溫度計是否能插到物料里。
　　7. 寫好操作規程和安全規程。
　　8. 對職工進行培訓，工藝培訓（尤其要講清楚控制指標和要點，違反操作規程的危害和管道走向，閥門的進出控制，落實超出控制指標和突發事件的應急措施）。進行安全培訓和勞動保護培訓。
　　9. 明確項目的責任人，組織好班次，骨干力量安排好跟班，明確職工與骨干與上級領導之間夜間溝通聯絡方法。

　　10. 做好應急措施預案和必要的準備工作。

生產過程中的GMP要求：

　　1. 嚴格按照給定的工藝要求進行生產。
　　2. 按照給定的投料系數投料，投料量的計算需要他人復核。
　　3. 稱料時需要復核原材料是否正確，稱量后需他人復核，稱量完成后應及時更改物料的狀態標識，使其與實際相符、剩余物料放在指定地點。
　　4. 及時填寫生產設備及現場的的狀態標示。
　　5. 及時、完整、正確填寫生產記錄，特別是與小試現象不一致的地方，要做詳細的記載
　　6. 做好安全防護工作，出現安全問題時，及時匯報，按照應急預防措施正確處理。
　　7. 出現與小試不一致的現象時，及時溝通，盡快拿出后續操作方案。
　　8. 生產過程中產生的“三廢”按規定處理，不能任意排放。

　　9. 節約用水、用汽、用電、用冷凍……，生產操作完成后的設備及時關停。

生產過程注意事項：

　　1. 嚴格按操作規程、安全規程操作，不能隨意更改。如發現新問題需更改，必須有充分的小試作基礎。
　　2. 嚴格控制反應條件如溫度，PH值等，萬一超標應及時進行處理（小試就應考慮到，小試應做過破壞性試驗，找出處理辦法）。
　　3. 注意中試，試生產溫度計的傳熱敏感度與小試不一樣，溫度變化存在滯后性，應提前預計到這一點進行有關操作。
　　4. 真空系統出現漏氣如何檢查和應急處理，尤其在高溫情況下，應及時采取應急措施。
　　5. 突發停電，停汽，停水，停冷凍鹽水應立刻分別采取必要的應急措施（必要時配備和啟用備用電源，N2保護等）。
　　6. 注意生產中的放大效應，一般應逐步放大，不能單考慮進度，否則“欲速而不達”，要循序漸進。
　　7. 由于不可預計因素和放大效應的存在，對單批投料量必須進行控制，實行分級審批制度。
　　8. 對反應過程中的現象進行認真的仔細的觀察，及時記好記錄，并及時分析出現的現象，要做好小試的先導或跟蹤驗證工作。各相關人員必須有高度的責任心，密切關注整個生產過程的情況，及時采取措施解決出現的問題。
　　9. 每一步驟的終點如何判斷要有明確的指標和方法，每一步進行嚴格控制，可與反應中出現的現象綜合起來判斷。

　　10. 正確選擇后處理方法。進行過濾、萃取、結晶和重結晶等單元操作，在選擇萃取劑和溶劑時，正確運用“相似相溶”原則來考慮雜質、產物的溶解度。選擇溶劑時一定要在考慮工藝的適用性的同時，要考慮經濟性和可行性，如價格，毒性及是否可回收和易回收等。小試進行后處理時就應考慮到這幾方面。

中試生產完成后的工作：

　　1. 及時清場（生產文件回收，桌椅的清潔，各種可重復使用的生產工具的定置存放，生產垃圾的清理，生產現場的整理）。
　　2. 生產設備的清潔（連續生產時的清潔，換產品時的清潔，最好是按照清潔驗證方案的清潔方式進行清潔）。
　　3. 剩余物料的退庫。
　　4. 及時更換狀態標示牌（設備狀態、衛生狀態）。
　　5. 產品入庫或按規定放在指定地點。
　　6. 廢溶液，回收溶劑存放在指定地點，廢固體按規定進行處理。
　　7. 及時總結，找出小試和中試時的差異，結合檢驗結果，對中試做一個真實，客觀的評價，并提出改進建議，為正式生產打下基礎。
　　8. 根據中試結果，結合研發時的各種資料，編制（或修訂）出符合生產要求的產品工藝規程、工藝驗證方案。
　　9. 根據工藝規程，結合中試放大時的操作經驗，編制（或修訂）出在生產上切實可行的操作規程。
　　10. 根據工藝規程，操作規程及各種生產文件的要求，編制出符合填寫要求的生產記錄。
　　11. 結合小試和中放的結果，編制出符合要求的清潔規程和清潔記錄。
　　12. 編制出有明確檢驗方法，且清潔方式是切實可行的清潔驗證方案及驗證報告。

已有標準API中試放大應注意：

　　1. 反應設備改變對反應條件的影響：實驗室一般用玻璃儀器（耐酸堿、耐驟冷驟熱、熱量傳導容易）。中試以上規模一般用不銹鋼或搪瓷反應罐。不銹鋼容器：需研究金屬離子干擾；搪瓷反應器：應程序升溫或降溫，重新確定反應條件并研究對反應產物收率和純度的影響。
　　2. 反應溶劑：中試盡量革除一類溶劑，用三類或毒性較低的二類溶劑替代毒性較大的二類溶劑，研究溶劑改變對反應進程、速度和收率的影響。
　　3. 攪拌與傳質：中試時反應物體積成百倍增加，重點研究攪拌速度和攪拌槳類型對反應進程和產品純度的影響。
　　4. 熱量傳導：中試時反應容器增大，攪拌不均勻，不同位置熱量不均衡，需提高供熱/冷設備的功率和效率，嚴格檢測不同位置的反應溫度。另外規模不同甚至可能使熱量需求的方向改變。
　　5. 原材料、試劑、溶劑的級別：小規模生產一般用分析純或化學純；規模化生產一般用工業級原材料。中試時需進行不同級別原材料的替代研究，有時還需重新成本核算。
　　6. 新生成雜質：中試時重點研究。若新雜質量較大，還需定性研究以分析產生原因，并進一步研究減少產生量，必要時制定注冊標準加以控制，并考慮新雜質的安全性問題。
　　7. 有機溶劑殘留量：實驗室規模一般用紅外干燥或真空干燥箱，很容易控制有機溶劑殘留量；中試及生產規模一般用普通干燥箱或自然干燥，需重新考察。
　　8. 晶型控制：中試和小試相比容器材質、結晶速度、結晶時間等皆可能不同，晶型也可能改變。口服固體制劑的API（尤其是難溶性藥物）應考察中試和小試時的晶型是否一致。
　　9. 三廢處理：中試以上規模生產時三廢生成量成百倍千倍地增加，需進一步研究三廢的循環利用和無害處理。
　　10. 申報時應提供中試以上規模樣品的研究結果，但很多申報單位僅做實驗室規模樣品或將實驗室規模成比例地簡單放大，可能導致修改工藝和質量標準等補充申請。